Investigadores han conseguido que células afectadas por determinadas mutaciones genéticas vuelvan a producir una proteína funcional. El enfoque, todavía preclínico, podría abrir una nueva vía para abordar numerosas enfermedades causadas por errores similares.
Una nueva estrategia basada en ARN ha conseguido restaurar la producción y el funcionamiento de una proteína esencial en distintos modelos de fibrosis quística. El avance, publicado en la revista Science, podría además tener aplicaciones mucho más amplias, ya que se dirige a un tipo de mutación presente en miles de enfermedades genéticas.
El trabajo ha sido desarrollado por investigadores de la Universidad de Toronto, University Health Network y el Hospital for Sick Children de Canadá. Su objetivo ha sido encontrar una manera de sortear las llamadas mutaciones sin sentido, alteraciones genéticas que introducen por error una señal de parada antes de tiempo durante la fabricación de una proteína.
Cuando esto ocurre, la célula interrumpe el proceso demasiado pronto y puede acabar produciendo una proteína incompleta y no funcional o, directamente, no disponer de suficiente proteína para cumplir correctamente su función.
Las llamadas mutaciones sin sentido están detrás de alrededor del 11% de los trastornos genéticos hereditarios.
Estas alteraciones aparecen en miles de enfermedades, entre ellas determinados casos de fibrosis quística y algunas enfermedades musculares y neurológicas.
Ayudar a la célula a continuar
Para intentar superar ese problema, los investigadores han trabajado con el ARN de transferencia o ARNt, una molécula que participa de forma natural en la fabricación de proteínas dentro de nuestras células.
El equipo modificó este ARN para que pudiera reconocer una señal de parada prematura y permitir que la célula siguiera ensamblando la proteína. En lugar de modificar directamente el ADN, el sistema intenta que la maquinaria celular continúe leyendo las instrucciones a pesar del error genético.
El sistema permite que la célula ignore una señal de parada prematura y continúe fabricando una proteína completa.
Uno de los principales obstáculos hasta ahora era conseguir que estos ARN modificados fueran suficientemente activos, duraderos y capaces de llegar hasta las células donde debían actuar.
Los investigadores incorporaron una modificación química denominada N1-metiladenosina, que aumentó su actividad, prolongó su funcionamiento y redujo la activación de la respuesta inmunitaria innata en los experimentos. Además, diseñaron nanopartículas lipídicas específicas para transportarlos hasta el pulmón.
Para encontrar una formulación adecuada, el equipo llegó a sintetizar y estudiar alrededor de 1.000 lípidos diferentes antes de seleccionar un sistema adaptado específicamente al transporte de este tipo de ARN.
Resultados en modelos de fibrosis quística
Los científicos utilizaron la fibrosis quística para poner a prueba la estrategia. Esta enfermedad puede estar causada por alteraciones en el gen CFTR, responsable de fabricar una proteína que ayuda a regular el movimiento de sales y agua a través de las células.
En aproximadamente uno de cada diez pacientes con fibrosis quística, la enfermedad está relacionada con una mutación sin sentido. En estos casos, algunos de los tratamientos actuales dirigidos a la proteína CFTR tienen dificultades para funcionar porque la célula apenas llega a producir la proteína completa sobre la que deberían actuar.
El nuevo sistema fue probado en células de las vías respiratorias humanas, modelos de ratón y organoides —pequeñas estructuras cultivadas a partir de células de pacientes que reproducen algunas características de un órgano—.
En modelos de fibrosis quística, los investigadores consiguieron recuperar tanto la producción de la proteína CFTR como parte de su función.
En células humanas de las vías respiratorias con dos mutaciones habituales, los efectos funcionales se mantuvieron durante más de 40 días en condiciones experimentales. Los investigadores también estudiaron organoides obtenidos de un paciente con una combinación especialmente compleja de cuatro mutaciones, dos de ellas de este tipo.
En ese caso, ni el ARN modificado ni el medicamento Trikafta lograban por separado una respuesta importante. Sin embargo, al combinarlos, el ARN permitió fabricar la proteína completa y el fármaco pudo actuar posteriormente sobre ella, mejorando su función.
Imagen del estudio publicado en la revista Science.
Una estrategia que podría ir más allá de una sola enfermedad
Las mutaciones sin sentido pueden aparecer en numerosos genes, pero generan solo tres posibles señales de parada prematura. Esto abre la posibilidad de desarrollar ARN capaces de actuar frente a distintas enfermedades que compartan ese mismo tipo de error genético.
La estrategia podría adaptarse a miles de enfermedades raras, aunque todavía se encuentra en fase preclínica.
El equipo trabaja ahora en adaptar el sistema para llevarlo a órganos como el pulmón, el cerebro o los músculos. En el caso pulmonar, ya ha comprobado que las nanopartículas pueden administrarse en forma de una fina niebla.
Por ahora, los resultados proceden de células, organoides y animales, por lo que todavía será necesario demostrar su seguridad y eficacia en humanos.
Fuente:
0 comentarios