Un equipo liderado por el Instituto de Neurociencias de Alicante ha detectado una activación especialmente intensa de la señalización por interferón en mujeres con Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. La mayor esperanza de vida femenina explica una parte de esta diferencia, pero las investigaciones apuntan a que también pueden intervenir mecanismos biológicos específicos.
Un estudio liderado por el Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel Hernández de Elche, ha identificado uno de esos posibles mecanismos: la activación excesiva de una vía del sistema inmunitario conocida como señalización por interferón.
Los resultados, publicados en la revista Journal of Neuroinflammation, podrían ayudar a comprender mejor por qué las mujeres presentan una mayor vulnerabilidad frente a esta enfermedad y abren una nueva línea de investigación para reducir la inflamación cerebral.
Una respuesta defensiva que puede resultar perjudicial
La señalización por interferón forma parte de las defensas naturales del organismo frente a las infecciones víricas. Su función es activar una respuesta inmunitaria que ayude a combatir posibles amenazas.
Sin embargo, cuando esta señal permanece activa durante demasiado tiempo, puede favorecer una inflamación persistente perjudicial para el cerebro.
El equipo del laboratorio de Plasticidad Celular y Neuropatología del Instituto de Neurociencias observó que esta vía inmunitaria estaba mucho más activada en las mujeres con Alzheimer que en los hombres con la enfermedad.
“Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con Alzheimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva”, explica José P. López-Atalaya, investigador que ha liderado el estudio.
Diferencias incluso con un grado similar de enfermedad
Para realizar la investigación, el equipo analizó muestras de tejido cerebral obtenidas después del fallecimiento de pacientes con Alzheimer.
Los científicos comprobaron que los genes relacionados con la respuesta por interferón presentaban una mayor actividad en las mujeres, incluso cuando ellas y los hombres tenían un grado similar de alteraciones cerebrales asociadas a la enfermedad.
Posteriormente, los investigadores reprodujeron este análisis en modelos animales de Alzheimer. Las ratonas mostraron una respuesta por interferón más intensa que los machos, acompañada de una mayor inflamación cerebral y cambios en distintos indicadores relacionados con el daño neuronal.
El trabajo combinó el análisis de la actividad genética en tejido cerebral humano con modelos animales y técnicas capaces de estudiar el ARN de células individuales.
Las diferencias aparecieron incluso cuando mujeres y hombres presentaban un grado similar de patología cerebral.
La microglía, uno de los principales focos
Estas técnicas permitieron identificar a la microglía como uno de los principales focos de activación de la respuesta inmunitaria.
La microglía está formada por las células encargadas de proteger y vigilar el sistema nervioso. Sin embargo, cuando permanecen activadas durante periodos prolongados, pueden contribuir a mantener la inflamación y alterar el funcionamiento de las neuronas.
“Los datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, señala Verónica López López, primera autora del estudio.
Los investigadores también quisieron determinar si esta respuesta inmunitaria era únicamente una consecuencia de la enfermedad o si podía participar directamente en su avance.
Los experimentos mostraron que activar esta vía era suficiente para provocar inflamación cerebral y alteraciones en los circuitos relacionados con la memoria. Además, cuando la señalización por interferón se potenciaba específicamente en la microglía, aumentaban los cambios inflamatorios y neurodegenerativos.
Una posible vía terapéutica que aún debe probarse en pacientes
El equipo estudió qué ocurría al frenar esta respuesta inmunitaria mediante la inhibición de STING, una proteína fundamental para activar la señalización por interferón.
En las hembras del modelo experimental de Alzheimer, el bloqueo farmacológico redujo la inflamación cerebral, atenuó algunas alteraciones asociadas a la enfermedad y mejoró el rendimiento en pruebas de memoria espacial.
En los modelos animales, inhibir la proteína STING redujo la inflamación y mejoró la memoria espacial.
Estos resultados sugieren que modular esta vía inmunitaria podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y proteger la función cerebral. Sin embargo, la mayor parte de los hallazgos procede de modelos animales, por lo que serán necesarios estudios clínicos para comprobar si este enfoque es seguro y eficaz en personas con Alzheimer.
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