Investigadores de la Universidad de Colorado (UC) en Denver, Campus Médico Anschutz (Estados Unidos), han descubierto una novedosa estrategia de tratamiento combinado que podría ofrecer nuevas esperanzas a las pacientes con cáncer de ovario que dejan de responder a las terapias existentes con inhibidores de PARP (PARPi). La estrategia combina un inhibidor de PARP, un fármaco dirigido utilizado para tratar ciertos tipos de cáncer de ovario, con un novedoso inhibidor indirecto de WNT, SM08502 (cirtuvivint), para atacar el cáncer desde dos perspectivas.

SM08502 es una quinasa dual similar a CDC y un inhibidor de la quinasa regulada por la fosforilación de la tirosina de doble especificidad. En un nuevo estudio, los investigadores informan sobre las pruebas que evalúan la terapia que combina SM08502 con PARPi en múltiples modelos resistentes de carcinoma seroso de alto grado (HGSC) con deficiencia de recombinación homóloga. El equipo también ha avanzado del laboratorio a un ensayo clínico de Fase I en el campus.

“Comencé mi carrera centrándome en comprender por qué el cáncer de ovario se vuelve resistente a la terapia. Los inhibidores de PARP han sido un pilar fundamental de mi investigación, pero la resistencia sigue siendo un desafío importante”, afirmó Benjamin Bitler, autor principal del estudio. “Desde un principio, caracterizamos líneas celulares resistentes a la terapia, y esta investigación representa el siguiente paso: desarrollar estrategias para ayudar a pacientes que podrían no tener otras opciones”.

En la investigación se proporciona una sólida evidencia preclínica de que SM08502, en combinación con PARPi, podría ser una estrategia eficaz para superar la resistencia a PARPi. El cáncer de ovario, en particular el cáncer de ovario seroso de alto grado, es notoriamente difícil de tratar. Los inhibidores de PARP, utilizados como tratamiento para el cáncer de ovario durante más de una década, han transformado la atención a las pacientes con una mutación genética BRCA o deficiencia de recombinación homóloga (HRD), ampliando significativamente las tasas de supervivencia.

Sin embargo, muchas pacientes con cáncer de ovario eventualmente desarrollan resistencia a los inhibidores de PARP. «La resistencia a PARPi es un desafío clínico importante, y las opciones terapéuticas posteriores para pacientes con enfermedad resistente siguen siendo limitadas», afirmaron los autores.

Los expertos del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado descubrieron que cuando las células cancerosas se vuelven resistentes a los inhibidores de PARP, activan la señalización de WNT como un «sistema de supervivencia de respaldo». Esto ayuda al cáncer a seguir creciendo en ciertas pacientes, incluso cuando los fármacos PARP deberían detenerlo. «La señalización elevada de WNT y la actividad transcripcional del factor de células T (TCF) contribuyen a la resistencia a PARPi. Sin embargo, dirigirse directamente a la señalización de WNT es difícil debido a los eventos adversos en el objetivo», señalaron.

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Para su estudio, el equipo probó una nueva terapia, SM08502, un inhibidor indirecto de WNT. En lugar de bloquear directamente la señalización de WNT, lo cual puede causar efectos secundarios adversos, este pequeño inhibidor de la quinasa tipo CDC (CLK1-4) y la tirosina quinasa de doble especificidad (DYRK) altera el procesamiento (empalme) de ciertos genes cancerosos, lo que indirectamente inhibe la señalización de WNT.

Los investigadores descubrieron que SM08502 por sí solo ralentizaba el crecimiento tumoral en pruebas de laboratorio, lo que demuestra que el fármaco tiene un efecto anticancerígeno. SM08502, en combinación con un inhibidor de PARP (como olaparib), destruyó más células cancerosas, causó mayor daño al ADN (lo que dificulta la supervivencia del cáncer) y redujo la inmunosupresión (lo que significa que el sistema inmunitario puede combatir el cáncer con mayor eficacia).

«Utilizando varios modelos humanos y murinos de HGSC resistentes a PARPi, observamos que SM08502 reduce significativamente la actividad transcripcional de TCF, induce un mayor daño al ADN y actúa en sinergia con olaparib para potenciar la actividad antitumoral en dos modelos murinos inmunointactos independientes, así como en un modelo inmunodeprimido de xenoinjerto derivado del paciente (PDX)”, escribió el equipo. “Estos hallazgos respaldan firmemente el uso clínico de SM08502 contra HGSC resistentes a PARPi”.

Esta es la primera terapia combinada que se dirige a dos mecanismos diferentes de supervivencia del cáncer: la señalización de PARP y WNT. Esto significa que el cáncer tiene menos vías de supervivencia, lo que aumenta la eficacia del tratamiento.