Científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL) informan que la activación breve de tres genes de «reprogramación» en un pequeño conjunto de neuronas de la traza de la memoria restauró la memoria en ratones ancianos y en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer al nivel de animales jóvenes sanos. El deterioro de la memoria relacionado con la edad y las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer suelen considerarse irreversibles. Pero el cerebro no es estático. Las neuronas ajustan continuamente la fuerza de sus conexiones, una propiedad llamada «plasticidad sináptica», y esta flexibilidad es la base de la memoria y el aprendizaje.

El envejecimiento y el Alzheimer alteran muchos procesos celulares que sustentan la plasticidad sináptica. Una pregunta clave es si se puede ayudar a las células afectadas a mantener su plasticidad, y cómo hacerlo. Se cree que la memoria depende de grupos dispersos de neuronas llamados «engramas», que se activan durante el aprendizaje y se reactivan durante el recuerdo, formando parte de la «traza de la memoria» del cerebro.

Un equipo dirigido por Johannes Gräff, del Instituto Cerebro-Mente de la EPFL, se planteó si rejuvenecer estas neuronas engrama podría recuperar la memoria tras el deterioro ya iniciado. En su estudio, el equipo informa que la «reprogramación parcial» de las neuronas engrama restaura el rendimiento de la memoria en múltiples entornos con ratones. El enfoque utiliza un pulso corto y controlado de tres genes: Oct4, Sox2 y Klf4, denominados conjuntamente «OSK».

Estudios previos han demostrado que la expresión cuidadosamente sincronizada de estos factores puede restablecer varias características celulares relacionadas con el envejecimiento. En este caso, el equipo dirigió el OSK específicamente a las neuronas engrama que se activan durante el aprendizaje, en lugar de a todo el cerebro.

Trabajando con ratones, los investigadores utilizaron vectores de terapia génica (virus adenoasociados) administrados mediante inyecciones cerebrales precisas. Combinaron dos elementos: un sistema que añade una etiqueta fluorescente a las neuronas que se activan durante el aprendizaje y un interruptor que activa brevemente el OSK durante un período de tiempo definido.

El equipo aplicó su enfoque en áreas cerebrales que contribuyen a diferentes tipos de memoria: el giro dentado del hipocampo, importante para el aprendizaje y la evocación reciente, y la corteza prefrontal medial, que contribuye a la evocación remota dos semanas después.

El rejuvenecimiento de neuronas restaura el aprendizaje y la memoria en ratones

En ratones de edad avanzada, la activación breve de OSK en las neuronas de engramas del hipocampo relacionadas con el aprendizaje restauró la memoria, recuperando el rendimiento a los niveles observados en controles jóvenes. Al aplicar el mismo enfoque a los engramas de la corteza prefrontal, también se recuperaron los recuerdos remotos formados semanas antes.

Las neuronas de engramas reprogramadas también mostraron signos de mejoría en su salud. Mantuvieron su identidad neuronal y mostraron características moleculares asociadas con un estado más joven, incluyendo cambios en la estructura nuclear relacionados con el envejecimiento.

El equipo analizó posteriormente modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer. En una tarea de aprendizaje espacial, los ratones mostraron una navegación ineficiente y estrategias de memoria deterioradas. La reprogramación de los engramas del giro dentado mejoró las estrategias de aprendizaje durante el entrenamiento, mientras que la reprogramación de los engramas prefrontales restauró la memoria espacial a largo plazo.

Análisis posteriores revelaron que los cambios relacionados con el Alzheimer en la actividad genética y la activación neuronal dentro de las células del engrama se revirtieron parcialmente al activar OSK.

El estudio constituye una prueba de concepto para restaurar la función en un grupo específico de neuronas relacionadas con la memoria y mejorar su rendimiento, incluso después del inicio del deterioro cognitivo. Al limitar la expresión de OSK a un número reducido de neuronas y en un período corto, el enfoque captura los efectos beneficiosos a la vez que reduce el riesgo de alterar las funciones celulares.