Un estudio dirigido por investigadores de NYU Langone Health descubrió que nuevos fármacos diseñados para bloquear la acción de una proteína llamada lipocalina 2 (LCN2) ralentizaron el crecimiento del cáncer en ratones al permitir que el sistema inmunitario atacara las células tumorales. Los fármacos hicieron que los cánceres agresivos fueran más vulnerables a las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas. El estudio involucró una vía de supervivencia celular llamada respuesta integrada al estrés (ISR), que las células utilizan para soportar condiciones estresantes, como la falta de nutrientes. Las células cancerosas, con su crecimiento anormal y agresivo, se enfrentan a una amenaza constante de inanición, están siempre estresadas y siempre tienen la ISR activada.

El ISR en las células cancerosas desencadena la producción de una proteína llamada factor de transcripción activador 4, o ATF4, que a su vez desencadena la acción de muchos genes que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir, según los autores del estudio. El nuevo estudio muestra que ATF4 también instruye a la célula a liberar LCN2 para proteger el tumor del sistema inmunitario.

“Las células cancerosas estresadas han aprendido a pedir ayuda a través de LCN2, que las protege del sistema inmunitario”, afirmó el coautor del estudio, Thales Y. Papagiannakopoulos.

El equipo de investigación descubrió que LCN2 transmite el mensaje de ATF4 para activar el modo inmunosupresor de los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria abundante en los tumores, que impide que las células T que destruyen el cáncer entren en el tumor.

El ATF4 actúa dentro de las células cancerosas, pero LCN2 se libera en el exterior, donde los fármacos pueden atacarlo con mayor facilidad, según los investigadores. Por lo tanto, diseñaron una terapia de anticuerpos, una versión de laboratorio de una proteína inmunitaria, para unirse y bloquear LCN2. Esto impidió que manipulara los macrófagos, permitiendo que las células T inactivadas regresaran a los tumores.

Cuando el equipo de investigación diseñó ratones para que desarrollaran cáncer y carecieran de LCN2, el crecimiento tumoral se ralentizó. El hecho de que este efecto se presentara únicamente en ratones con sistemas inmunitarios sanos sugirió que una función importante de LCN2 es bloquear el ataque inmunitario a los tumores.

Proteína inducida por el estrés de células cancerosas es la responsable de que los tumores de pulmón y páncreas evadan al sistema inmune

A continuación, el equipo examinó muestras tumorales de más de 100 pacientes con cáncer de pulmón y 30 pacientes con cáncer de páncreas. Los niveles altos de LCN2 se relacionaron con una mediana de supervivencia de 52 meses, en comparación con los 79 meses de los pacientes con niveles bajos.

Al tratarlos con un anticuerpo que bloqueaba LCN2, los tumores de los ratones se inundaron de células T y se redujeron de tamaño. La combinación del anticuerpo LCN2 con un fármaco de inmunoterapia existente funcionó aún mejor, prolongando la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón agresivo.

“Nuestros resultados proporcionan una justificación clara para el desarrollo de terapias dirigidas a LCN2 en pacientes con cáncer de pulmón”, afirmó Shohei Koide, coautor del estudio. “También queremos explorar si este mecanismo está activo en otros tipos de cáncer resistentes a la inmunoterapia”.